Uitzaaiende kankercellen zijn te onderscheiden van goedaardige cellen aan de hand van de beweging die ze maken: kankercellen die uitzaaien bewegen zich als een roofdier op zoek naar prooi. Internationaal onderzoek heeft dit uitgewezen. Celbiologen van het Radboudumc te Nijmegen werkten aan dit onderzoek mee. Prof. dr. Peter Friedl (faculteit der Medische Wetenschappen) geeft een toelichting.

Bijna alles wat leeft beweegt: van het lukraak heen en weer friemelen van algen en bacteriën tot de doelgerichte bewegingen van zoogdieren. Een type beweging die bij veel organismen voorkomt, is de zogenoemde Lévy-beweging. Kleine diffuse bewegingen worden afgewisseld met lange verplaatsingen. Deze beweging is typerend voor roofdieren die op zoek zijn naar schaarse prooien, maar komt ook bij mensen voor en zelfs bij bacteriën, individuele afweercellen en losse celonderdelen. Ook kankercellen blijken zich volgens dit patroon te bewegen. Dit is kort geleden ontdekt door een internationaal onderzoeksteam onder leiding van het Ulsan National Institute of Science and Technology in Zuid-Korea.

Lévy-beweging

Friedl was vanuit het Radboudumc betrokken bij dit onderzoek. Zijn leeropdracht is dan ook: Microscopical imaging of the Cell. “Lévy-beweging is in feite een wiskundige term, die oorspronkelijk willekeurige bewegingen met perioden van hoge persistentie beschrijft. Als roofdieren op een plaats met veel voedsel zijn, zullen ze zich vooral bewegen binnen dat beperkte gebied. Dit noem je diffuus. Er is geen reden om van plaats te veranderen, ze blijven in de buurt. Maar als de voedselvoorraden opraken, zullen ze in een korte tijd een grote afstand afleggen, totdat ze weer op een plek komen met veel voedsel. De periode tussen de twee diffuse gedragingen, noemen we Lévy-flight of in het Nederlands Lévy-beweging.” Dus: een snelle, lange beweging van het ene punt naar het andere om een nieuw habitat te bereiken. Ook immuuncellen bewegen op deze manier. En sinds kort is duidelijk dat ook metastaserende kankercellen zich zo bewegen. Dat is een belangrijke ontdekking, want door deze beweging tegen te gaan, ontstaan wellicht nieuwe mogelijkheden om uitzaaiingen te remmen.

Wiskunde en biologie

De kankercellen werden op kleine microscoopplaatjes geplaatst, waar ze binnen een zeer klein pad konden bewegen. Daarvoor werden borst-, huid- en prostaatkankercellen gebruikt en vergeleken met goedaardige cellen. Na analyse van de data die rondom de bewegingen was verzameld, werd duidelijk dat er een verschil was tussen uitzaaiende kankercellen en niet-metastaserende cellen. Wiskunde hielp op deze manier biologie. De onderzoekers in het Radboudumc keken bovendien naar de bewegingen van deze cellen in een driedimensionaal model van bindweefsel. Ook in deze opstelling vertoonden de kwaadaardige kankercellen de kenmerkende Lévy-beweging. Dit 3D-model was uiteraard al een stap dichterbij de werkelijke situatie, maar hield nog geen rekening met omgevingsfactoren. Om de Lévy-beweging ook in die situatie vast te stellen, werd het gedrag van de kankercellen in levende tumoren bestudeerd.

Sneller en doelgerichter

Een muis was de klos: in de huid van dit dier bekeken de onderzoekers non-metastase (en iets minder maligne) en kwaadaardige melanoomcellen. Beide types verspreidden zich in de ruimtes tussen bindweefsel, bloedvaten, zenuwen en spiercellen, maar alleen volwaardig kwaadaardige en gemetastaseerde cellen deden dit met de Lévy-beweging. Let wel: beide celmodellen zijn maligne, maar de gemetastaseerde cellen hebben extra ‘mogelijkheden’ en zijn gevaarlijker. Deze cellen waren bovendien sneller en doelgerichter en lieten zich niet beïnvloeden door factoren uit de omgeving. Kennelijk is dit de beste manier voor kankercellen om zich snel en doelgericht door het lichaam te bewegen om nieuwe plekken te vinden die gevoelig zijn voor de groei van metastasen.

Individualiseren

Friedl: “Voorheen dachten we dat kankercellen bewegen en ‘normale’ cellen niet, maar nu weten we dat ze beide bewegen. Het verschil zit inderdaad in de manier waarop ze bewegen. Het is opvallend dat de cellen als het ware elkaars hand vasthouden en elkaar in de menigte houden. De uitzaaiende kankercellen hebben de mogelijkheid om zich daarvan los te maken. Zo winnen ze een toegevoegde graad van vrijheid. Hoogstwaarschijnlijk is dit het gevolg van een lagere cohesiekracht, zodat ze minder genegen zijn om bij de buren te blijven. Ze kunnen zich individualiseren. Of ze hebben de mogelijkheid om door andere cellen te worden afgestoten.” Het spreekt voor zich dat deze verschillende mogelijkheden nader onderzocht worden, om te bekijken wat de receptoren zijn om te kunnen individualiseren. Is het een gebrek aan iets, of hebben deze cellen juist iets extra? Friedl denkt dat dit te achterhalen valt.

Het ontrafelen van dit principe zou impliceren dat de bewegingsmogelijkheid van uitzaaiende kankercellen uitgeschakeld kan worden. En dat betekent weer dat tumorcellen wordt verhinderd om de Lévy-beweging uit te voeren en uitzaaiingen gestopt worden. In het onderzoek werd daarvoor een experiment gedaan door twee eiwitten uit te schakelen die samen moeten werken om een cel gericht voort te laten bewegen. Op deze manier veranderde de Lévy-beweging in een standaard diffuse beweging die kenmerkend is voor goedaardige en niet-uitzaaiende kankercellen.

De beweging is onderzocht bij melanoom, dat zich snel uitzaait en zoals bekend zeer kwaadaardig is. In in vitro-opstellingen is het onderzoek ook uitgevoerd met andere vormen van kanker, waaronder borstkanker. Volgens Friedl is het niet zeker dat elk type kanker in elke patiënt zich op de beschreven manier gedraagt. “Ik zou dat niet zonder meer in copy-paste doen, maar je kan vermoeden dat dit wel het geval is. Ook is het nog te vroeg om te kijken naar een doelgerichte therapie. Maar het is geweldig om een deur te openen naar een nieuw biologisch gedrag. Dat is wat we tot nu toe hebben bereikt.”

Inspirerende discussie

De ontdekking werd wereldwijd met veel enthousiasme ontvangen. Friedl merkt dat het bij zijn studenten en experts wereldwijd nieuwe discussies opwerpt. “Het gaat een stap verder dan hetgeen we onze studenten normaal gesproken onderwijzen. Het is zeer inspirerend, het is out-of-the-box principe. Immuuncellen hebben dit type beweging ook, ze checken op bepaalde plaatsen of alles in orde is. Het is wonderlijk dat het ineens gevaarlijk wordt als het om kankercellen gaat.” De discussies spitsen zich bijvoorbeeld toe op de vraag of de ontdekking een onderdeel kan worden van diagnose, en zo ja, hoe. Voer voor allerlei, haast filosofische, gedachten.

Meer kenmerken?

Maar is de Lévy-beweging het enige kenmerk van deze uitzaaiende kankercellen? Friedl vertelt dat er een aantal kenmerken zijn gevonden, die niet noodzakelijkerwijs exclusief zijn voor deze cellen. “Eén kenmerk van metastaserende cellen is dat ze tijdens hun ‘ontsnapping’ van de primaire tumor een migratietype gebruiken dat een van de oudste migratietypes is: amoeboide migratie. Amoebes zijn oeroude levensvormen. In ons lichaam kennen alleen immuuncellen dit migratietype normaal gesproken. Dus metastaserende kankercellen vallen terug op dit oude migratietype. We zijn met andere onderzoekers over de hele wereld aan het uitzoeken wat het voordeel is om op dit migratietype terug te vallen.” Zo lopen er dus verschillende vervolgonderzoeken parallel en niet per se met elkaar verbonden. Maar het is mogelijk dat er overeenkomsten zijn en dat resultaten kunnen worden gelinkt. Zijn er overeenkomsten tussen de Lévy-beweging en de amoeboide migratie?