Tumorcellen maken handig gebruik van de eigenschappen van het eiwit ATF4. Dit eiwit helpt lichaamscellen overleven bij zuurstof- en voedselgebrek, maar regelt ook dat onherstelbaar beschadigde cellen opgeruimd worden. Veel kankercellen weten deze controlefunctie te ‘hacken’ en worden zo een stuk stressbestendiger. Door te ontdekken hoe de tumorcellen dit doen, ontstaan mogelijkheden voor nieuwe behandelingen om tumorgroei te stoppen, schrijft biomedisch onderzoeker Inge Wortel van het Radboudumc.
Cellen in een groeiende tumor krijgen onvermijdelijk te maken met stress. Kankercellen hebben extra bouwstenen en zuurstof nodig omdat ze snel groeien en delen, maar in een tumor zijn zulke brandstoffen vaak beperkt beschikbaar. En dat kan allerlei problemen in de cel veroorzaken. Normaal gesproken kunnen cellen deze stress alleen weerstaan als het niet te hevig of langdurig wordt.

Achilleshiel

Veel medicijnen tegen kanker maken gebruik van deze achilleshiel: zij verergeren bewust de al bestaande stress, zodat de kankercellen uiteindelijk afsterven. Helaas leren kankercellen om ook onder deze moeilijke omstandigheden te overleven. Hierdoor worden ze vaak resistent tegen de medicijnen. Om die resistentie te kunnen bestrijden, is het belangrijk om te begrijpen hoe kankercellen weten te overleven onder zware stress.

Genen uitkiezen om te overleven

Een cel kan zich aanpassen aan stress door zijn genen te herprogrammeren. Door bepaalde genen ‘aan te zetten’ kan hij bijvoorbeeld de beperkt beschikbare voedingsstoffen efficiënter benutten, minder afhankelijk van zuurstof worden, of medicijnen beter verdragen. Dit wordt allemaal voor een belangrijk deel geregeld door het eiwit, dat afhankelijk van de soort stress precies die genen uitkiest en aanzet die de cel nodig heeft om te overleven.

Tegenstrijdige effecten

Tumorcellen bevatten vaak extra veel van dit specifieke eiwit. Dit verklaart waarom ze zich zo goed kunnen aanpassen aan stress. Maar dat is niet het hele verhaal: normaal gesproken hoort ATF4 er namelijk óók voor te zorgen dat de cel stopt met aanpassen en afsterft als de schade te groot is. Toch gebeurt dit in tumorcellen vaak niet, zelfs niet bij langdurige of hevige stress. Inge Wortel onderzocht in een literatuurstudie hoe deze twee (tegenstrijdige) effecten worden gereguleerd. Ze inventariseerde hiervoor een groot aantal chemische veranderingen van het eiwit en van de genen die het controleert. Ze concludeerde dat sommige veranderingen bepalen dat ‘overlevingsgenen’ aan gaan, terwijl anderen juist ‘sterftegenen’ aanzetten.

Resistentie ongedaan maken

Inge Wortel: “Er is wel eerder naar chemische veranderingen van ATF4 gekeken. Pas onlangs is gebleken dat zo’n verandering specifiek de balans tussen sterfte- en overlevingsgenen kan beïnvloeden. Dit is nieuw. Door terug te kijken op eerdere studies, laten wij nu zien dat veel andere veranderingen waarschijnlijk net zo’n effect hebben – iets wat nog niet eerder is opgemerkt. Deze kennis kan ons helpen begrijpen hoe ATF4 ‘kiest’ of het de cel zal helpen overleven of juist doen afsterven – en dus ook hoe kankercellen dit kunnen manipuleren om resistent te worden tegen medicijnen. Hopelijk kunnen we die kennis in de toekomst gebruiken om die resistentie weer ongedaan te maken en de kankercellen te vernietigen.”

Bron: Radboudumc