Behandeling verbeteren door te spelen met kankercellen

Evolutionaire speltheorie kan worden ingezet om de behandelresultaten van patiënten met uitgezaaide kanker te verbeteren, aldus een nieuw onderzoek in de laatste uitgave van JAMA Oncology.

Strategische behandeling

Dit onderzoek ziet kankerbehandeling als een spel tussen de behandelend arts en de kankercellen die de behandeling ondergaan. De arts “speelt” het spel door een behandeling toe te passen, terwijl de kankercellen “spelen” door nieuwe eigenschappen te ontwikkelen die hen in staat stellen de toxiciteit van de medicijnen die de arts heeft toegediend te weerstaan.

Deze analyse tart de tientallen jaren oude standaardbehandeling voor uitgezaaide kankers: het continu toedienen van medicijnen in de maximaal te verdragen dosis (MTD). Het onderzoeksteam concludeerde echter dat behandelend artsen hun begrip van evolutie en hun rol als “leider” in het spel kunnen gebruiken om de behandeling strategischer toe te passen. Zo kunnen zij het opbouwen van weerstand in de kankercellen vertragen of voorkomen, en uiteindelijk de patiëntresultaten

Arts eerst aan zet

Het onderzoeksteam gebruikt evolutionaire speltheorie om de interactie tussen artsen en kankercellen te bestuderen. In hun onderzoek laat het team zien hoe de arts de kankercellen in een leider-volger-spel kan betrekken (vaak beschreven als een “Stackelberg” spel, naar de Duitse wiskundige die deze dynamiek in het midden van de 20e eeuw uitgebreid onderzocht). De arts die een behandeling kiest en toepast, is de leider in het spel en heeft het voordeel “als eerste te spelen”, terwijl de kankercellen zich aan de behandeling aanpassen en daardoor volgers zijn. Een ander essentieel voordeel voor de arts is dat hij of zij als enige het spel bewust speelt en daardoor de principes van evolutie kan begrijpen en toepassen. De kankercellen kunnen zich echter, net als alle ontwikkelende populaties, alleen maar aanpassen aan actuele omstandigheden. Zij kunnen niet denken en daardoor de toekomst niet anticiperen of zich aanpassen aan een behandeling die nog moet worden toegepast.

Strijd tegen kanker

De standaardpraktijk voor behandeling van uitgezaaide kanker, al meer dan een halve eeuw breed geaccepteerd, maakt geen gebruik van deze voordelen. Huidige behandelingen passen over het algemeen de maximaal te verdragen dosis (MTD) toe. Dit is de hoogste dosis die een patiënt kan verdragen zonder overmatige toxiciteit. Deze doses, vaak continu of in herhaalde cycli gegeven, worden alleen maar gewijzigd in het geval van onaanvaardbare toxiciteit of duidelijk bewijs van tumorprogressie. Hoewel zo veel mogelijk kankercellen doden met de hoogst mogelijke dosis medicijn intuïtief aantrekkelijk lijkt in de strijd tegen kanker, kan het evolutionair onverstandig zijn. MTD zal de ontwikkeling van de weerstand waarschijnlijk versnellen, wat leidt tot het falen van de behandeling. Dus zelfs als de aanvankelijke respons op behandeling met hoge dosis heel gunstig is bij uitgezaaide kanker, ontwikkelt de weerstand zich vaak en kan de kanker terugkomen.

Optimale patiëntresultaten

“Door herhaaldelijk dezelfde strategie te spelen, verhogen huidige behandelingen voor uitgezaaide kanker sterk de snelheid waarmee kankercellen effectieve tegenmaatregelen kunnen evolueren. Normaliter wordt de behandeling alleen veranderd wanneer de tumor groeit. Het klinkt ironisch, maar door deze strategie te gebruiken, draagt de arts de controle over aan de kanker. De arts wordt daarmee de volger. Het toedienen van medicijnen in maximaal verdraagbare dosis, al tientallen jaren de standaardpraktijk, blijkt een slechte strategie voor de meeste uitgezaaide kankers,” zegt Gatenby, mededirecteur van Moffitt’s Center of Excellence in Evolutionary Therapy en hoofd van de afdeling Radiologie. Om het “spel” te winnen, moet de arts anticiperen op de manier waarop de kankercellen zullen reageren op de behandeling en wat hun weerstandsmechanismen zullen zijn. De arts kan vervolgens deze kennis gebruiken om voortdurend de kankerbehandelingen aan te passen om de ontwikkeling van weerstand in kankercellen te vertragen of te voorkomen en om patiëntresultaten te verbeteren.

Adaptieve behandeling

“De huidige aanpak met maximaal verdraagbare dosis kan alleen maar succesvol zijn als de kankercelpopulatie bestaat uit vergelijkbare cellen die niet in staat zijn zich snel aan te passen of te ontwikkelen,” voegen Kateřina Staňková en Joel Brown toe. “Dat zien we zelden in kankers die wijd uitgezaaid zijn. We kunnen en moeten de evolutionaire respons van de kankercellen op onze behandelingen voorzien, sturen en vangen.”

Het onderzoeksteam zegt dat een adaptieve aanpak grote, maar noodzakelijke veranderingen in de huidige standaardbehandelingen van klinieken zullen vereisen. “Dit onderzoek laat zien dat artsen de voordelen kunnen gebruiken die inherent zijn aan de asymmetrieën van het kankerbehandelingspel. Zij kunnen naar verwachting resultaten verbeteren door meer dynamische behandelingsprotocollen aan te nemen die eco-evolutionaire dynamieken integreren en de therapie op basis daarvan afstemmen,” zegt Gatenby. Deze aanpak is ontworpen voor ongeneeslijke uitgezaaide kankers, maar, stelt Kateřina Staňková: “De volledige dynamiek van Stackelberg-spellen voor deze toepassingen is nog niet volledig verkend. Wanneer we de wiskunde ontwikkelen in combinatie met kankerbehandelingen, verwachten we dat onze analyses baanbrekende speltheoretische, evolutionaire strategieën aan het licht zullen brengen die de kans op genezing van vooral agressieve en heterogene kankers zullen vergroten.”

Bron: Maastricht University