Gericht behandelen dankzij gepersonaliseerde kankerzorg

Een behandeling voor kanker slaat lang niet altijd gelijk aan. Om nauwkeuriger in te schatten of een behandeling zal werken, is het noodzakelijk om het hele DNAprofiel van de tumoren in kaart te brengen, stellen hoogleraar humane genetica Edwin Cuppen (UMC Utrecht en wetenschappelijk directeur Hartwig Medical Foundation) en internist oncoloog Emile Voest (hoogleraar Medische Oncologie, Antoni van Leeuwenhoek). Zo kan men behandelen op basis van genetische opbouw van de tumor.

“Bij een groot aantal kankerpatiënten duurt het even voordat de juiste behandeling is gevonden”, vertelt prof dr. Edwin Cuppen. “Het is vaak het afwerken van een lijst met bekende behandelingen die aantoonbaar werken bij de gemiddelde patiënt. Slaat het niet aan, dan gaat men door naar de volgende op de lijst tot er een behandeling is gevonden. Ongeveer 30 procent van de patiënten heeft direct een behandeling die aanslaat, bij de overige 70 procent is het dus nodig om verschillende behandelingen te proberen.”

Gericht behandelen

Een gerichte behandeling is gewenst. Als de behandeling niet gelijk aanslaat, ontstaan enkele belangrijke problemen. Allereerst de kosten. Behandelingen voor kankerpatiënten zijn erg duur, wat deels komt door behandelingen die niet gelijk aanslaan. Maar het belangrijkste punt is het welzijn van de patiënt. Iedere behandeling brengt bijwerkingen met zich mee. De patiënt is dus gebaat bij een direct werkende behandeling. Zo worden bijwerkingen van behandelingen die niet voor hen werken voorkomen. Daarnaast neemt een gerichtere behandeling veel onzekerheid weg bij de patiënt. Prof. dr. Emile Voest: “Wat erg frustrerend is, is dat ik als internist-oncoloog de patiënt moet informeren met percentages en statistieken. Voorbeelden als ‘bij veertig procent wordt de tumor kleiner, bij dertig procent blijft hij stabiel, bij twintig procent groeit de tumor door’: daar heeft de patiënt niet zoveel aan. De patiënt wil natuurlijk weten hoe het er voor hem of haar uitziet.”

Volledig genoom

Een van de problemen, zo schetst Cuppen, is dat niet altijd duidelijk is welke processen in de cel zijn verstoord. Zo kunnen op dezelfde locatie verschillende types tumoren zich manifesteren. Deze types kunnen verschillend op behandelingen reageren. Wat uitkomst moet bieden, zo stellen Cuppen en Voest, is het volledig in kaart brengen van alle informatie over de patiënt en zijn of haar kanker. Te beginnen bij het volledige DNA-profiel van de tumor: whole genome sequencing genoemd. Daartoe is in Nederland een samenwerkingsverband gestart: het Center for Personalized Cancer Treatment (CPCT) waar inmiddels 49 ziekenhuizen bij zijn aangesloten. Biopten worden voor whole genome sequencing via het CPCT aangeleverd bij de Hartwig Medical Foundation, een not-for-profit-stichting. Losse DNA-tests op specifieke mutaties gebeuren reeds. “Melanomen en longkankers worden over het algemeen al onderzocht op een aantal specifieke mutaties”, zegt Cuppen. “Bij deze tumoren zijn echter ook vaak veel eiwitveranderingen aanwezig, waar immuuntherapie op zou kunnen aanslaan. Maar dit wordt nog niet routinematig onderzocht.” Met bijvoorbeeld whole genome sequencing kan dit wél. Bovendien kan dan ook veel breder gekeken worden naar mutaties en patronen in het tumorgenoom: “Het is nu alsof we door een sleutelgat kijken, terwijl je natuurlijk de hele deur open wilt zetten zodat je alles kan zien”, zegt Voest. “Dan kunnen we kijken of het doelwit van een bepaalde behandeling aanwezig is. Zo ja, dan kunnen we met die behandeling starten.”

DNA-profiel

Deze brede analyse van het DNA heeft inmiddels veel mogelijke doelwitten voor behandeling geïdentificeerd bij patiënten die hier normaal niet op getest worden. Dit is de gedachte achter de DRUP (Drug Rediscovery Protocol)-studie. Wat men namelijk ziet wanneer men breder kijkt, zijn andere mogelijkheden en aanknopingspunten voor een behandeling. “Op basis van grote aantallen kunnen wij in ons onderzoek zien of bepaalde DNA-profielen wel of niet reageren op bepaalde behandelingen”, vertelt Voest. “Dan is de locatie van wat minder grote relevantie. Stel, een darmkankerpatiënt is succesvol behandeld met een bepaald middel, dan kan ditzelfde middel mogelijk ook werken voor iemand die hetzelfde type tumor op een andere plek heeft. In zulke gevallen kun je medicijnen gebruiken die misschien niet geregistreerd zijn voor dat type kanker, maar die wel werken voor de aangetroffen DNA-fouten.” Toch is een mutatie op zichzelf niet bepalend voor een behandeling, stelt Voest. “Het is een ingewikkeld verhaal. De behandeling is afhankelijk van de mutaties in de tumor, maar ook van het type weefsel waarin de tumor zich bevindt. Er zijn meerdere contextfactoren waar men rekening mee dient te houden. Maar waar we naartoe moeten, is dat de locatie van de kanker belangrijk is, evenals het DNA-profiel van de tumor. Zo kunnen we breder kijken dan standaardbehandelingen en protocollen.”

Onderzoek

In de DRUP-studie krijgen inmiddels zo’n 240 patiënten een experimentele behandeling. Dit zijn uitbehandelde patiënten die een middel krijgen dat niet geregistreerd is voor de ziekte die zij hebben, maar dat wel effect kan hebben. Er worden cohorten van acht patiënten met dezelfde mutatie en hetzelfde tumortype gemaakt, die allen hetzelfde middel krijgen. Wanneer niemand reageert, stopt het onderzoek met dit middel bij dit tumortype. Bij een reactie van minimaal één patiënt wordt het cohort uitgebreid naar 24 patiënten. Van dit cohort moeten vervolgens minstens vijf patiënten een reactie krijgen. Als dit het geval is, wordt samen met de farmaceut en zorgautoriteiten gekeken naar vervolgstappen om het middel beschikbaar te maken voor patiënten. “Alle informatie wordt openbaar gemaakt, zodat de pogingen een context krijgen en de informatie behouden blijft”, vertelt Voest. “Dit leidt naar verwachting tot nieuwe inzichten, naarmate we meer informatie verzamelen en verbinden.” Het onderzoek heeft inmiddels ook enkele spin-offs. “In de Verenigde Staten, Canada en Scandinavië zien we inmiddels dergelijke onderzoeken die mede op onze aanpak gebaseerd zijn”, vertelt Voest. “Het zijn nu nog relatief kleine groepjes, maar de resultaten komen op termijn bij elkaar. Deze ontwikkeling voorbij de grenzen is erg belangrijk: je vergroot de hoeveelheid beschikbare data aanzienlijk, zodat het onderzoek beter wordt en er sneller belangrijke conclusies kunnen worden getrokken.”

Uitdagingen

Er liggen nog enkele uitdagingen. “Waar de voornaamste bottleneck zit,” vertelt Cuppen, “is hoe we het van een pure onderzoekssetup naar een inbedding in onze zorgsystematiek brengen. We weten precies hoe het technisch allemaal moet. Maar we moeten toe naar een lerend zorgsysteem, waarin we routinematig leren waarom beschikbare behandelingen wel of niet werken. Zo kunnen we het geleerde gebruiken voor verbetering van toekomstige kankerzorg.” Ook Voest voorziet enkele drempels: “De respons van onder andere zorgverzekeraars is wisselend en soms nog terughoudend. Een breed DNA-profiel opstellen is duurder dan het gericht onderzoeken van specifieke mutaties. Maar daar staan veel lagere behandelkosten tegenover wanneer we er in slagen de patiënten vooraf te identificeren waarbij een vaak dure behandeling weinig kans heeft op werking. De kosten om hier wat aan te doen, gaan helaas voor de baten uit. We moeten bovendien de infrastructuur intact houden en uitbreiden om met datagedreven onderzoek tot betere zorg te komen. Dat kost tijd, maar er zijn weinig mensen die twijfelen aan de opbrengsten voor patiënten en samenleving.”
“Bovendien, en het allerbelangrijkste,” vervolgt Voest, “is het in het belang van de patiënt: dankzij gepersonaliseerde kankerzorg kunnen we direct met de behandeling starten die effectief is voor die patiënt. Minder bijwerkingen voor de patiënt, en bovendien minder kosten in het Nederlandse zorgsysteem. Alle reden dus om knappe koppen bij elkaar te zetten en deze complexe materie te onderzoeken.”